Longitudinal changes in IgG-type SARS-CoV-2 antibody titers after COVID-19 vaccination and, prominent increase in antibody titers when infected after vaccination
COVID-19ワクチン接種後のIgG型SARS-CoV-2抗体価の経時変化と、ワクチン接種後の感染時の抗体価の顕著な上昇について
Hiroshi Kusunoki, Michiko Ohkusa, Rie Iida, Ayumi Saito, Mikio Kawahara, Kazumi Ekawa,
Nozomi Kato, Keita Yamasaki, Masaharu Motone, Hideo Shimizu 大阪歯科大学内科
Abstract
[Objective]Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) antibody titers level and duration of elevated levels are considered important indicators for confirming the efficacy of coronavirus disease 2019 (COVID–19) vaccines. The objective of this study was to demonstrate the changes in antibody titers after the second and third doses of the COVID–19 vaccine, and to determine the antibody titers in cases of spontaneous infection with SARS-CoV-2 after vaccination.
[Materials and Methods]From June 2021 to February 2023, IgG-type SARS-CoV-2 antibody titers were measured in 127 participants, including 74 outpatients and 53 staffs, at the Osaka Dental University Hospital (65 males and 62 females, mean age 52.3 ± 19.1 years).
[Results]Consistent with previous reports, the SARS-CoV-2 antibody titer decreased with time, not only after the second dose, but also after the third dose of the vaccine if there is no spontaneous COVID–19 infection. We also confirmed that the third booster vaccination was effective in increasing the antibody titer.
21 cases of natural infections were observed after administering two or more doses of the vaccine. 13 of these patients had post-infection antibody titers exceeding 40,000 AU/mL, and some cases continued to maintain antibody titers in the tens of thousands of AU/mL even after more than 6 months had passed since infection.
[Conclusion]The rise in and duration of antibody titers against SARS-CoV-2 are considered important indicators for confirming the efficacy of novel COVID–19 vaccines. A longitudinal follow-up of antibody titers after vaccination in larger studies is warranted.
アブストラクト
[目的】重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）抗体価のレベルと上昇期間は、コロナウイルス病2019（COVID-19）ワクチンの有効性を確認するための重要な指標と考えられています。本研究の目的は、COVID-19ワクチンの2回目、3回目の接種後の抗体価の変化を示し、ワクチン接種後にSARS-CoV-2に自然感染した症例の抗体価を明らかにすることである。
[材料と方法】2021年6月から2023年2月にかけて、大阪歯科大学附属病院の外来患者74名、職員53名の計127名（男性65名、女性62名、平均年齢52.3±19.1歳）に対してIgG型SARS-CoV-2抗体価を測定した。）
[結果】これまでの報告と同様、SARS-CoV-2抗体価は、2回目の接種後だけでなく、COVID-19の自然感染がなければ3回目の接種後も経時的に低下した。また、3回目のブースター接種が抗体価の上昇に有効であることも確認された。
本ワクチンを2回以上投与した後に自然感染した症例は21例であった。このうち13例は感染後の抗体価が4万AU/mLを超え，感染後6カ月以上経過しても数万AU/mLの抗体価を維持し続けた例もあった．
[結論】SARS-CoV-2に対する抗体価の上昇と持続は、新規COVID-19ワクチンの有効性を確認するための重要な指標と考えられる。より大規模な試験でワクチン接種後の抗体価を縦断的に追跡調査することが望まれる。
Introduction
Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) antibody titers level and duration of elevated levels are considered important indicators of the efficacy of novel coronavirus vaccines. In Japan, with the spread of coronavirus disease 2019 (COVID–19), many medical institutions offer the SARS-CoV-2 antibody titer test as an uninsured, self-paid test. However, there are few reports on antibody titer testing from such medical institutions. In Japan, SARS-CoV-2 mRNA vaccination began in February 2021, and more than 70% of the population had been vaccinated at least twice by the end of 2021. In Japan, the predominantly used mRNA vaccines for COVID–19 are the BNT162b2 mRNA vaccine (BioNTech and Pfizer) and the mRNA-1273 vaccine (Moderna and Takeda). It is generally known that antibody titers after SARS-CoV-2 vaccination decay over several months. In Japan, COVID–19 has spread rapidly due to the sixth wave of infection from the beginning of 2022, which was mainly caused by the Omicron strain.
Since the number of patients infected after the sixth wave was overwhelmingly larger than the cumulative number of those infected before the sixth wave, it can be assumed that breakthrough infection with COVID–19 after two or more vaccinations is very common. However, few reports have followed SARS-CoV-2 antibody titers over time after spontaneous infection following vaccination.
The Department of Internal Medicine, Osaka Dental University Hospital, has been measuring IgG-type SARS-CoV-2 antibody titers using the Architect SARS-CoV-2 IgG II Quant (Abbott Laboratory) in outpatients and medical staff since June, 2021.
In this article, we will show the relationship between the number of days after the second and third booster doses and antibody titers, as well as the evolution of antibody titers in cases of COVID-19 infection after more than two doses of the vaccine.
はじめに
重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）抗体価のレベルと上昇期間は、新規コロナウイルスワクチンの有効性を示す重要な指標とされています。日本では、コロナウイルス感染症2019（COVID-19）の流行に伴い、多くの医療機関でSARS-CoV-2抗体価検査が保険外・自費診療として行われています。しかし、そのような医療機関からの抗体価検査に関する報告はほとんどありません。日本では、2021年2月にSARS-CoV-2のmRNAワクチン接種が開始され、2021年末には70％以上の人が2回以上接種している。日本では、COVID-19のmRNAワクチンとして、BNT162b2 mRNAワクチン（BioNTech、Pfizer）、mRNA-1273ワクチン（Moderna、Takeda）が主に用いられています。一般に、SARS-CoV-2ワクチン接種後の抗体価は数ヶ月で減衰することが知られている。日本では、2022年初頭からのオミクロン株を中心とした第6波感染により、COVID-19が急速に拡大しました。
第6波以降の感染者数が第6波以前の累積感染者数を圧倒的に上回っていることから、2回以上のワクチン接種後にCOVID-19にブレークスルー感染することは非常に多いと推測されます。しかし、ワクチン接種後の自然感染後にSARS-CoV-2抗体価を経時的に追跡した報告はほとんどない。
大阪歯科大学医学部附属病院内科では、2021年6月より外来患者および医療スタッフを対象に、アーキテクト SARS-CoV-2 IgG II Quant（Abbott Laboratory）を用いてIgG型SARS-CoV-2抗体価を測定しています。
今回は、2回目、3回目のブースター接種後の日数と抗体価の関係、および2回以上接種してCOVID-19に感染した症例における抗体価の推移を紹介します。
Materials and methods
This was a single-center retrospective study. We conducted a longitudinal observational study involving outpatients and medical staff at the Osaka Dental University Hospital. The study protocols were approved by the ethics committee of Osaka Dental University Hospital (2022–10). Written informed consent was obtained from all participants. From June 2021 to February 2023, IgG-type SARS-CoV-2 antibody titers were measured in 127 participants, including 74 outpatients and 53 staff members at the Osaka Dental University Hospital (65 males and 62 females, mean age 52.3 ± 19.1 years). The titers of SARS-CoV-2 anti-receptor-binding domain IgG antibodies were measured in serum samples.
First, the correlation between antibody titer, subject age, and the number of days after the second dose of the vaccine was examined in 56 subjects (30 males and 26 females) with no history of COVID-19 infection, and the date of vaccination was clear. The same examination was also conducted on 23 subjects (12 males and 11 females) with no history of COVID-19 infection after the third dose of the vaccine, and the date of vaccination was clear. The correlation between pre-and post-vaccination antibody titers was examined in 13 subjects (six males and seven females) who had antibody titers measured before and after the third dose of the vaccination.
The post-infection antibody titers of subjects infected with COVID-19 after two or more doses of the COVID-19 vaccine were also examined.
材料と方法
これは単施設の後方視的研究であった。大阪歯科大学附属病院の外来患者および医療スタッフを対象とした縦断的観察研究を実施した。研究プロトコルは、大阪歯科大学附属病院の倫理委員会（2022-10）により承認された。すべての参加者から書面によるインフォームドコンセントを得た。2021年6月から2023年2月にかけて、大阪歯科大学医学部附属病院の外来患者74名と職員53名を含む127名（男性65名、女性62名、平均年齢52.3±19.1歳）においてIgG型SARS-CoV-2抗体価を測定した。SARS-CoV-2抗受容体結合ドメインIgG抗体の抗体価は、血清検体で測定した。
まず、COVID-19の感染歴がなく、ワクチン接種日が明確な56名（男性30名、女性26名）を対象に、抗体価、被験者年齢、ワクチン2回目接種後の日数との相関関係を調べた。また、COVID-19感染歴のない23名（男性12名、女性11名）を対象に3回目のワクチン接種後にも同様の検査を行い、ワクチン接種日が明確であった。3回目のワクチン接種の前後に抗体価を測定した13名（男性6名、女性7名）を対象に、ワクチン接種前後の抗体価の相関関係を調べた。
また、COVID-19ワクチンを2回以上接種した被験者の感染後の抗体価についても検討した。
Serology assays
We used the Abbott Architect SARS-CoV-2 IgG II Quant (Abbott Laboratories, Illinois, USA) chemiluminescent microparticle immunoassay to detect IgG antibodies to the receptor-binding domain of the S1 subunit of the SARS-CoV-2 spike protein, according to the manufacturer’s instructions. The reportable measurement range of the assay is up to 40,000 AU/mL. IgG antibody titers >50 AU/mL (as the cut-off set by the manufacturer) were considered indicative of seropositivity.
Statistical analysis
The results are expressed as mean ± standard deviation (SD). Pearson’s product-moment correlation coefficient was used to assess the associations between SARS-CoV-2 anti-receptor binding domain IgG antibody titers, age, and number of days after vaccination. For data analysis, the JMP 13.1 software was used for data analysis. Statistical significance was set at p < 0.05.
血清学的アッセイ
Abbott Architect SARS-CoV-2 IgG II Quant（Abbott Laboratories, Illinois, USA）化学発光微粒子免疫測定法を用いて、SARS-CoV-2スパイクタンパク質のS1サブユニットの受容体結合ドメインに対するIgG抗体を、製造者の説明書に従って検出しました。本アッセイの報告可能な測定範囲は、40,000 AU/mLまでです。IgG抗体価＞50 AU/mL（製造元が設定したカットオフ値）は、血清陽性を示すとみなされた。
統計解析
結果は、平均値±標準偏差（SD）で表した。SARS-CoV-2抗受容体結合ドメインIgG抗体価、年齢、ワクチン接種後の日数との関連性を評価するために、ピアソンの積率相関係数を使用した。データ解析には、JMP13.1ソフトを使用した。統計的有意性は、p<0.05とした。
Results
Antibody titers were measured in 56 subjects (30 males and 26 females) after the second dose of the vaccine. These subjects had no history of COVID-19 infection at the time of antibody titer measurement. A tendency for antibody titers to decrease was observed. The mean antibody titer was 4807.7 ± 6472.6 AU/mL (Figure 1).
56名の被験者（男性30名、女性26名）において、ワクチン2回目投与後に抗体価を測定した。これらの被験者には、抗体価測定時にCOVID-19の感染歴はなかった。抗体価は低下する傾向が認められた。平均抗体価は4807.7±6472.6AU/mLであった（図1）．
COVID-19感染歴がなく、ワクチン2回目接種後に抗体測定を行った参加者におけるSARS-CoV-2抗体価。
The antibody titer was negatively correlated with the number of days after the second vaccine dose (p < 0.001). It has previously been reported that antibody titers after vaccination tend to decrease with increasing age (1–4). A mild correlation between age and antibody titer was observed in our cohort of subjects, but the association was not statistically significant (p = 0.231).
Figure 2 shows the longitudinal changes in antibody levels in eight patients (four males and four females) with several antibody titer follow-ups after the second dose of the vaccine. These eight patients had no history of COVID-19 infection during that time. The first antibody titer was measured within 1 month of the second dose of the vaccination, but the titers varied greatly among individuals, ranging from several thousand to several tens of thousands AU/mL. The titers decreased by half to one-third in 3 months, and by 6 months, the titers decreased to a few hundred AU/mL.
また、抗体価は2回目のワクチン接種後の日数と負の相関があった（p＜0.001）。ワクチン接種後の抗体価は、年齢の上昇とともに低下する傾向があることがこれまでに報告されている（1-4）。今回の被験者コホートにおいても、年齢と抗体価の間に軽度の相関が認められましたが、その関連性は統計的に有意ではありませんでした（p = 0.231）。
図2は、ワクチン2回目の接種後、数回の抗体価の追跡調査を行った8名の患者さん（男性4名、女性4名）における抗体価の経時変化を示したものです。これら8人の患者は、その間にCOVID-19の感染歴はなかった。最初の抗体価は2回目のワクチン接種後1カ月以内に測定されたが，抗体価は数千から数万AU/mLと個人差が大きい．3ヵ月後には半分から3分の1に減少し、6ヵ月後には数百AU/mLに減少した。
ワクチン2回目接種後、複数回の追跡調査を行った8症例のSARS-CoV-2抗体の経時的変化。
Figure 3B shows the scattered plotting of the antibody titers before and after the third booster dose of the vaccine for the 12 subjects (6 males and 6 females) from whom serum samples could be obtained before and after the third booster dose of the vaccine. This number of subjects did not result in a significant correlation (p = 0.074), but the correlation coefficient was above 0.5, indicating a significant correlation. It was suggested that a positive correlation exists between antibody titers before and after the third booster dose. We also found that the average antibody titer before the third booster dose of the vaccine was in the range of several hundred AU/mL, but after the third booster dose, many of the subjects had titers above 10,000 AU/mL.
Next, the cases of patients with boosted antibody titer after two doses of the vaccine and who developed COVID–19 infection are shown (Figure 4A). The antibody titer of a 40s male before the first dose of the vaccine in July 2021 was negative, and he had no episode of suspected COVID–19 infection up till that time. After the second dose of vaccine, his antibody titer jumped to nearly 27,000 AU/mL, and then decreased to about 4,000 AU/mL in approximately six months. When the antibody titers were measured in April 2022, he was considering the third dose of vaccine, but his titers increased to over 40,000 AU/mL, which was well above the limit of measurement. In other words, it is thought that this participant was spontaneously infected with COVID–19 somewhere from February to March 2022, but PCR testing was not conducted, and the participant was not counted as a COVID–19 infected patient. Even nine months after the suspected COVID–19 infection, the antibody titer remained above 4,0000 AU/mL.
Figure 3.A. SARS-CoV-2 antibody titers in participants with no history of COVID-19 infection and had antibody measured after the third dose of the vaccine. B. Correlation of SARS-CoV-2 antibody titers before and after the third dose of the vaccine.
A: コロナ感染歴のない、そして、３度目のワクチン接種のあとに抗体価を計測された治験者におけるSARS-CoV-2 抗体価→(橋本）日毎に下がっている
B: 3回目のワクチン接種前後のSARS-CoV-2抗体価の相関→（橋本）おおむね2回目よりも3回打つ40倍から50倍になっている。横軸が3回目を打つ前の抗体価。縦軸が3回目を打った後の抗体価。
図3Bは、ワクチン3回目のブースター投与前後で血清サンプルが得られた被験者12名（男性6名、女性6名）のワクチン3回目のブースター投与前後での抗体価を散布図にしたものです。この被験者数では有意な相関は得られなかったが（p = 0.074）、相関係数は0.5以上であり、有意な相関があることが示された。3回目のブースター接種前後の抗体価には正の相関が存在することが示唆されました。また、ワクチン3回目のブースター投与前の平均抗体価は数百AU/mLの範囲であったが、3回目のブースター投与後は10,000AU/mLを超える抗体価の被験者が多いことがわかった。
次に、ワクチン2回接種後に抗体価が上昇し、COVID-19感染症を発症した症例を示す（図4A）。40代男性の2021年7月のワクチン1回目接種前の抗体価は陰性で、それまでCOVID-19感染を疑うエピソードはなかった。ワクチン2回目の接種後、抗体価は27,000AU/mL近くまで跳ね上がり、その後約半年で約4,000AU/mLまで減少しました。2022年4月の抗体価測定時には、3回目のワクチン接種を検討していたが、抗体価は40,000AU/mL以上に上昇し、測定限界値を大きく超えている。つまり、この参加者は2022年2月から3月のどこかでCOVID-19に自然感染したと考えられるが、PCR検査は実施されず、COVID-19感染者としてカウントされなかったと考えられる。COVID-19感染の疑いから9ヶ月が経過しても、抗体価は4,0000AU/mL以上を維持している。
There have been other cases of spontaneous COVID–19 infection after a second dose of the vaccine. A 60s male received a second dose of vaccine in April 2021 (Figure 4B). Thereafter, his antibody titer declined, temporarily falling to 600 AU/mL. However, he was spontaneously infected with COVID-19 in February 2022, and his antibody titer increased to over 40,000 AU/mL. When we followed up on the antibody titer in January 2023, nearly one year after the COVID-19 infection, the antibody titer was still high (> 10,000 AU/mL).
A 30s female had completed her second dose of vaccine by May 2021, and her antibody titer had decreased to approximately 300 AU/mL before the third dose of vaccine in February 2022 (Figure 4C). The third dose of the vaccine in February boosted her antibody titer to > 20,000 AU/mL. Although her antibody titer was boosted by the third dose of the vaccine, she spontaneously developed COVID–19 in May. After the COVID–19 infection, her titer increased to over 40,000 AU/mL. Six months after COVID–19 infection, the antibody titer remained high at 37,000 AU/mL.
There was a case of spontaneous COVID–19 infection after a third dose of the vaccine. A 60s male had completed his second dose of vaccine by June 2021, and received a third dose of vaccine in February 2022 (Figure 4D). After the third dose of vaccine, his antibody titer rose to more than 10,000 AU/mL, and then decreased to about 4,800 AU/mL in approximately two months. When the antibody titers were measured in September 2022, his titers increased to over 40,000 AU/mL. Like the case of Figure 4A, it is thought that this participant was spontaneously infected with COVID-19 somewhere from May to September 2022, but PCR testing was not conducted, and the participant was not counted as a COVID-19 infected patient. Even six months after the suspected COVID-19 infection, the antibody titer remained above 3,0000 AU/mL.
There were 17 cases of spontaneous COVID-19 infections after receiving two or more doses of vaccines (Table 2). All patients were infected with COVID-19 after two or three doses of the vaccine, and all of them were either asymptomatic or showed very mild symptoms. Some of them were not counted as infected persons because PCR tests were not performed. Eight of them had antibody titers of more than 4,0000 AU/mL after spontaneous infection, and two of them maintained antibody titers in the 10,000 AU/mL range even after more than six months had passed since infection.
A. Longitudinal change of the SARS-CoV-2 antibody titer of a 40s male. 40代」男性における抗体価の長期間における変動 →（橋本講評）どうやら知らないうちに感染したらしいというケース。抗体価は４万以上となった。そして下がってこない。爆沈を打った後、コロナにかかると抗体価は４万以上となり下がってこない。この抗体は武漢型のもの。こんなものをいつまでもたくさん作り続けていて良いのか。働き盛りで家庭でも子育て真っ最中の40代の男性が、だ。これでは何か新しい感染症に罹った場合、対応できるのか。 
B. Longitudinal change of the SARS-CoV-2 antibody titer of a 60s male. 60代男性におけるコロナ抗体価の 長期間にわたる推移→（橋本講評）打った後すぐに下がる。しかし、コロナに罹ったら上がる。でもまた下がる。60代の男性は爆沈を打っても抗体価がすぐに下がる。長生きができそうだ。良きかな。何度も言うがこの抗体はあくまでも武漢型。無駄なものを作らないで良かったと思う。
C. Longitudinal change of the SARS-CoV-2 antibody titer of a 30s female. 30代女性における3度目のワクチン接種後のコロナ抗体価。→（橋本講評）３度目を打った後高止まりをしている時に、2022年5月にコロナに感染したわけですね。こんなバカな爆沈いくら打っても感染を防げない。予防効果はないと厚労省も早々と認めている。この人は最悪だ。コロナに罹ったと4万以上と爆上がり。なかなか下がらない。抗体は武漢型。今のオミクロンに効きはしない。これが30代の出産をする女性にこれだけたくさんある。これは胎児への移行する。胎児の免疫形成が心配されて当然だろう。 多分筆者はこのような女性の将来の明るくない要素の一つと思っているがそれは論文には書けない。論文では若いから抗体がたくさんあって良かったね、という考察。一方で60歳以上の歳を食った人はすぐに抗体価が下がるのでちゃんと爆沈打てよ、という考察である。御意。 真意はここにある。これを読み取らないと論文を読んだことにはならない。 故に機械で訳をさせても真意は読み取れない。御意。 
D D. The SARS-CoV-2 antibody titer of a 60s male. 60代女性の3回目接種後の抗体価
Figure 4.A. Longitudinal change of the SARS-CoV-2 antibody titer of a 40s male. B. Longitudinal change of the SARS-CoV-2 antibody titer of a 60s male. C. Longitudinal change of the SARS-CoV-2 antibody titer of a 30s female. D. The SARS-CoV-2 antibody titer of a 60s male.
他にも、ワクチン2回目接種後にCOVID-19に自然感染した事例があります。60歳代の男性が2021年4月に2回目のワクチン接種を受けた（図4B）。その後、抗体価は低下し、一時600AU/mLまで低下した。しかし、2022年2月にCOVID-19に自然感染し、抗体価は40,000AU/mL以上に上昇しました。COVID-19感染から1年近く経過した2023年1月に抗体価を追跡調査したところ、依然として高い抗体価（10,000AU/mL以上）を維持していました。
30代女性は2021年5月までに2回目のワクチン接種を終え、2022年2月の3回目のワクチン接種前に抗体価は約300AU/mLまで低下していました（図4C）。2月の3回目のワクチン接種により、抗体価は20,000 AU/mL以上に上昇した。3回目のワクチン接種により抗体価は上昇したが、5月にCOVID-19を自然発症した。COVID-19感染後、抗体価は40,000AU/mL以上に上昇した。COVID-19感染後半年経過しても、抗体価は37,000AU/mLと高値を維持している。
ワクチン3回目接種後にCOVID-19に自然感染した症例があった。60代男性は、2021年6月までに2回目のワクチン接種を終え、2022年2月に3回目のワクチン接種を受けた（図4D）。3回目のワクチン接種後、抗体価は10,000AU/mL以上に上昇し、その後約2ヶ月で約4,800AU/mLまで低下しました。2022年9月に抗体価を測定したところ、彼の抗体価は40,000AU/mL以上に上昇した。図4Aのケースと同様に、この参加者は2022年5月から9月のどこかでCOVID-19に自然感染したと考えられるが、PCR検査は行われず、COVID-19感染者としてカウントされなかったと考えられる。COVID-19感染疑いから半年経過しても、抗体価は3,0000AU/mL以上を維持していた。
2回以上のワクチン接種後に自然発症したCOVID-19感染者は17例であった（表2）．いずれも2回または3回のワクチン接種後にCOVID-19に感染し，全員が無症状またはごく軽い症状を示した．また，PCR検査が実施されなかったため，感染者としてカウントされなかった者もいた．8名は自然感染後の抗体価が4,0000AU/mL以上であり，2名は感染後6ヶ月以上経過しても10,000AU/mL台の抗体価を維持した．
Table 2.Cases of spontaneous COVID-19 infection after 2 or more doses of vaccine.テーブルの数字は小さすぎて読み取れない。上記の緑の考察が全て。ここでは割愛する。どうせ、何かに阿っているのだろう。論文とはそのようなものだ。そこまで堕ちたのだ。学問の自由がなくなれば医学論文などこのような程度なのだ。私の緑色の考察が論文の筆者の真意なのだ。
Discussion
The COVID-19 vaccine has been available in Japan since February 2021 for healthcare workers and since April 2021 for the elderly citizens. As of December 10, 2021, 77.3% of the total population had completed two vaccination doses. The third dose of vaccinations also began in December 2021 for healthcare workers, and in early 2022, vaccinations began in earnest for the general population, starting with the elderly individuals.
Despite the expansion of COVID–19 vaccination, the Omicron strain has spread tremendously since the beginning of 2022. As of February 2023, the cumulative number of people infected with COVID–19 in Japan exceeded 32 million, most of whom were infected after 2022, when the Omicron strain became the dominant strain.
The elevation in and duration of the SARS-CoV-2 neutralizing antibody titer is considered an important indicator to confirm the efficacy of the COVID–19 vaccine (5). In addition, anti-receptor-binding domain (RBD) antibody, an antibody against SARS-CoV-2 spike protein, is widely used in Japan because it correlates with the SARS-CoV-2 neutralizing antibody titer (6,7) and can be measured at general medical facilities.
Antibodies against the SARS-CoV-2 spike protein after COVID–19 vaccination have been reported to decay over several months (8,9). In this study, consistent with previous reports, we confirmed that the SARS-CoV-2 antibody titer decreases with time after the second dose of the vaccine if there is no spontaneous COVID–19 infection.
ディスカッション
COVID-19ワクチンは、日本では2021年2月から医療従事者向けに、2021年4月から高齢者向けに接種が開始されています。2021年12月10日時点で、総人口の77.3％が2回の接種を終えています。医療従事者についても2021年12月に3回目の接種が開始され、2022年初頭には高齢者の方を皮切りに、一般の方への接種が本格的に開始されました。
COVID-19の接種が拡大したにもかかわらず、2022年に入ってからオミクロン株は驚異的な広がりを見せています。2023年2月現在、日本におけるCOVID-19の累積感染者数は3,200万人を超え、そのほとんどがオミクロン株が主流となった2022年以降に感染しています。
SARS-CoV-2中和抗体価の上昇と持続期間は、COVID-19ワクチンの有効性を確認するための重要な指標とされています（5）。また、SARS-CoV-2スパイク蛋白に対する抗体である抗受容体結合ドメイン（RBD）抗体は、SARS-CoV-2中和抗体価と相関があり（6,7）、一般医療機関で測定できることから日本では広く使用されています。
COVID-19ワクチン接種後のSARS-CoV-2スパイク蛋白に対する抗体は、数ヶ月かけて減衰することが報告されている（8,9）。本研究では、これまでの報告と同様に、COVID-19の自然感染がない場合、2回目のワクチン接種後、時間の経過とともにSARS-CoV-2抗体価が減少することを確認しました。
Anti-RBD antibody titers are known to increase markedly after the booster dose (third dose) of the vaccine (10). In this study, consistent with previous reports, we have confirmed that the third booster vaccination is effective in increasing the antibody titer, but the boosted antibody titer after the third vaccination also decreased over time. This tendency is consistent with previous reports (11). Antibody titers before the third dose of the vaccine tended to correlate with the boosted antibody titer after the third booster dose. This result is also consistent with previous reports (12).
It has long been known that people who were previously infected with COVID–19 have markedly increased antibody titers after vaccination compared to uninfected people (13–15). It has been suggested that the vaccination of previously infected patients with COVID–19 is questionable (16). Breakthrough infections of COVID–19 after vaccination have become a problem. In Japan, breakthrough infections frequently occur after two or more vaccine doses. It has been reported that breakthrough infection after vaccination markedly increases antibody titers (17). However, there are currently few reports of long-term follow-up of antibody titers increased by breakthrough infections.
In this study, we observed that when spontaneously infected with SARS-CoV-2 after the second dose of vaccine, antibody titers increased to more than 40,000 AU/mL and remained high for several months. Although antibody titers decay after vaccination, it has been reported that not only memory B cells but also cellular immunity, such as memory T cells persist for six months after vaccination (18). The decrease in antibody titer may not directly lead to a decrease in infection protection, but the antibody titer may be immediately boosted by spontaneous infection if there is a history of vaccination in the past due to immune memory.
抗RBD抗体価は、同ワクチンのブースター接種（3回目）後に顕著に上昇することが知られています（10）。本研究では、これまでの報告と同様に、3回目のブースター接種が抗体価の上昇に有効であることを確認しましたが、3回目接種後のブースト抗体価も経時的に減少しました。この傾向は、過去の報告（11）と一致する。ワクチン3回目接種前の抗体価は、ブースター3回目接種後のブースト抗体価と相関する傾向がありました。この結果も過去の報告(12)と一致する。
以前から、COVID-19に過去に感染した人は、未感染者に比べてワクチン接種後の抗体価が顕著に上昇することが知られています（13-15）。COVID-19の既感染者へのワクチン接種は疑問視されている(16)。ワクチン接種後のCOVID-19のブレイクスルー感染が問題になっています。日本では2回以上のワクチン接種後にブレイクスルー感染が頻発している。ワクチン接種後のブレークスルー感染は、抗体価を著しく上昇させることが報告されている（17）。しかし、ブレークスルー感染によって増加した抗体価を長期にわたって追跡調査した報告は、現在のところほとんどない。
本研究では、2回目のワクチン接種後にSARS-CoV-2に自然感染すると、抗体価が40,000 AU/mL以上に上昇し、数ヶ月間高値を維持することが確認された。ワクチン接種後、抗体価は減衰するが、メモリーB細胞だけでなく、メモリーT細胞などの細胞性免疫もワクチン接種後6カ月間持続することが報告されている（18）。抗体価の低下は感染防御力の低下に直結しないが、免疫記憶により過去にワクチン接種歴がある場合、自然感染により抗体価がすぐに上昇する可能性がある。
SARS-CoV-2 antibody titers vary greatly from person to person and increase prominently after spontaneous infection. In Japan, it is thought that many people have antibody titers of tens of thousands of AU/mL after spontaneous COVID-19 infection (often very mild and asymptomatic) following vaccination.
In Japan, a large number of patients are infected with the Omicron strain in 2022 after receiving two doses of the COVID–19 vaccine in 2021. As observed in this study, such cases are likely to maintain high antibody titers for more than six months after infection; however, in reality, even those with sufficiently high antibody titers are likely to have received a third or subsequent additional vaccination in a very large number of cases. It is questionable whether individuals who were infected with COVID–19, and whose antibody titers rose above the measurable limit and remained high for more than six months after infection, as was the case in the present study, should be uniformly vaccinated.
In conclusion, the increase in antibody titers against SARS-CoV-2 and the duration for which it remains high are considered important indicators of the efficacy of novel coronavirus vaccines. It is desirable to measure antibody titers and prioritize those with low antibody titers for booster vaccination, rather than blindly recommending booster vaccination to the entire population. As this was a small single-center retrospective study, larger-scale longitudinal studies of antibody titers are warranted.
SARS-CoV-2抗体価は個人差が大きく、自然感染後に顕著に上昇する。日本では、ワクチン接種後のCOVID-19自然感染（多くは非常に軽症で無症状）後に数万AU/mLの抗体価を持つ人が多いと考えられています。
日本では、2021年にCOVID-19ワクチンを2回接種した後、2022年にOmicron株に感染する患者が多数存在する。このような症例では、本研究で観察されたように、感染後半年以上高い抗体価を維持する可能性が高いが、実際には、十分に高い抗体価を有する者でも、3回目以降の追加接種を受けているケースが非常に多いと思われる。今回のように，COVID-19に感染し，抗体価が測定可能な限界を超えて上昇し，感染後6カ月以上高値を維持した個人を一律にワクチン接種すべきかは疑問である．（橋本講評）ここがツボだろう
以上より、SARS-CoV-2に対する抗体価の上昇とその高値維持期間は、新規コロナウイルスワクチンの有効性を示す重要な指標と考えられる。やみくもに全住民にブースター接種を勧めるのではなく、抗体価を測定し、抗体価の低い人を優先的にブースター接種することが望まれる。これは小規模な単施設のレトロスペクティブ研究であるため、より大規模な抗体価の縦断的研究が必要である。
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