このような子ワクリチン関係の英語論文は非常に難解です。

英語論文、というだけでも我々日本人医師にとって敷居が高いのに、子ワクリチン論文はいろいろ変化球を使っているので本当に難解です。

　論文は単刀直入、簡潔に述べることが良いとされていると習ってきましたが、子ワクリチン関係は違うようです。子ワクリチンダメだ、鼻くそだ、というとどんなにデータが素晴らしくても論文の審査は通りません。あからさまに子ワクリチンの悪口を言ってはいけないのです。

　アブストラクトで「子ワクリチン　いいぞ」と持ち上げておいて、Conclusionとか、考察、結果の中で、筆者が本当に言いたい子ワクリチンダメだ、との意見を述べるのが主流です。

　本当に難しい。

　故に、ネットとかで、「子ワクリチンダメだ、ということが解明された」との記事が出て、その英語論文を読んでもどこがダメなのか、私にはよく分からなかったのです。

　しかし、AIの進歩、そして、英文和訳ソフトの向上は我々に福音をもたらしました。

　英語論文をパラグラフごとに訳させて書いてゆく。

　そして、ここは、と思ったところに注目してゆく。

　するとこのような子ワクリチン関係の論文でもどこが臭みのあるところかすぐに分かる。

　誰かが読んで、日本語で説明したものをただ間に受けているだけではダメだと思う。一応、原著で確認しないといけない。

　すると論文の著者の真意がよく分かります。

　この論文。緑の橋本註、というところに注目して読んでほしいです。そして自分で確認してほしい。時に橋本が間違っているかもしれない。その時にはご指摘していただければありがたいです。そして我々に正確な知識が入るのです。

　子ワクリチン推進論者の方が反対論者よりも強大です。大会社、国家のバックアップを受けている。

　故に、彼らが時々「ある英語論文で、このようなワクチンをダメだと言っているものがある」というのです。もちろんそのようなことは言っていない。それに乗って、子ワクリチン反対派が「このような論文があった」と騒ぐと、彼らに「それは違うぞ。きちんと読んだか」と言って馬鹿にされます。注意です。

　このように論文を記載すると皆で容易に確かめられます。

　良い方法と思います。

橋本註：　さて、この論文を総括してみよう。

　読み込みが足りないような気もするし、今ひとつ把握しきれないところがあるが、総括する。

　結局、2回の子ワクリチンを打つとすごく感染者が増える。それだけで重要なデータになりそうな気がするが、そこはこの論文ではスルーされている。

　この論文の肝は、このような2回打って感染者が増えたところで３度目の子ワクリチン、ブースターショットを打つと、感染者がすごく少なくなる、というもの。

　実際に感染して免疫をつけて、ワクチンも打って、ダブルで免疫をつけたら、「ハイブリッド免疫だ」というのである。ただし、2ヶ月未満のデータなのだ。

　おっと、もっと長期間これを追跡してみたいところだが、信じられないことにこの論文には書かれていない。それが私の理解を足りなくさせている原因であろう。

　このデータはすでにある。3回目を打つと時間が経つにつれて感染者は爆発的に増えるのである。

　それは我が国の、あるいは、諸外国のブースター接種のデータで解っている。

　この論文では感染して、ワクチンを打つと抑止効果が半端ない、とこの３度目のブースターでのことを言っているようだが、データとしては不完全だろう。フォローアップ期間が短すぎる。

　これが、あの名門の　New England Journal of Medicineに載るのか。

　それが信じられない。

　そこが分からなかったから、私の読み込み不足と思っていたのだろう。実はもう読み込めていたのだ。

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2118946

Protection and Waning of Natural and Hybrid Immunity to SARS-CoV-2

SARS-CoV-2に対する自然免疫とハイブリッド免疫の保護とその減衰について

wane /weɪn/

動詞

自動詞

1 〈力効力感情などが〉徐々に弱まる, 衰える.

2 〈月が〉欠ける, 新月に近づく(↔wax).

3 〈期間などが〉終わりに近づく.

名詞

衰え, 衰退; (月の)欠け; 終末.

air Goldberg, Ph.D.,
Micha Mandel, Ph.D.,
Yinon M. Bar-On, M.Sc.,
Omri Bodenheimer, M.Sc.,
Laurence S. Freedman, Ph.D.,
Nachman Ash, M.D.,
Sharon Alroy-Preis, M.D.,
Amit Huppert, Ph.D.,
and Ron Milo, Ph.D.

N Engl J Med 2022; 386:2201-2212
DOI: 10.1056/NEJMoa2118946

Abstract

BACKGROUND

Infection with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) provides natural immunity against reinfection. Recent studies have shown waning of the immunity provided by the BNT162b2 vaccine. The time course of natural and hybrid immunity is unknown.

重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）に感染すると、再感染に対する自然免疫力が得られる。最近の研究では、BNT162b2ワクチンによって提供される免疫の衰えが示されている。自然免疫とハイブリッド免疫の減衰の時間経過は不明である。

METHODS

Using the Israeli Ministry of Health database, we extracted data for August and September 2021, when the B.1.617.2 (delta) variant was predominant, on all persons who had been previously infected with SARS-CoV-2 or who had received coronavirus 2019 vaccine. We used Poisson regression with adjustment for confounding factors to compare the rates of infection as a function of time since the last immunity-conferring event.

イスラエル保健省のデータベースを用いて、B.1.617.2（デルタ）変種が優勢であった2021年8月と9月のデータを、SARS-CoV-2に以前に感染したことがある人、またはコロナウイルス2019ワクチンを接種したことがある人すべてに関して抽出した。交絡因子を調整したポアソン回帰を用いて、最後の免疫付与イベントからの時間の関数として、感染率を比較した。

RESULTS

The number of cases of SARS-CoV-2 infection per 100,000 person-days at risk (adjusted rate) increased with the time that had elapsed since vaccination with BNT162b2 or since previous infection. Among unvaccinated persons who had recovered from infection, this rate increased from 10.5 among those who had been infected 4 to less than 6 months previously to 30.2 among those who had been infected 1 year or more previously. Among persons who had received a single dose of vaccine after previous infection, the adjusted rate was low (3.7) among those who had been vaccinated less than 2 months previously but increased to 11.6 among those who had been vaccinated at least 6 months previously. Among previously uninfected persons who had received two doses of vaccine, the adjusted rate increased from 21.1 among those who had been vaccinated less than 2 months previously to 88.9 among those who had been vaccinated at least 6 months previously.

リスク10万人、一日あたりのSARS-CoV-2感染者数（調整率）は，BNT162b2ワクチン接種後または過去の感染からの経過時間が長くなるほど増加した．

ワクチン未接種者で感染から回復した人の場合、この割合は、4カ月以上6カ月未満に感染した人の10.5から、1年以上前に感染した人の30.2へと増加しました。感染後にワクチンを1回接種した人の調整率は，2カ月未満では3.7と低かったが，6カ月以上前に接種した人では11.6まで上昇した．2回接種した未感染者では，調整後の接種率は，2ヶ月未満の接種者の21.1から，6ヶ月以上の接種者の88.9に上昇した

CONCLUSIONS

Among persons who had been previously infected with SARS-CoV-2 (regardless of whether they had received any dose of vaccine or whether they had received one dose before or after infection), protection against reinfection decreased as the time increased since the last immunity-conferring event; however, this protection was higher than that conferred after the same time had elapsed since receipt of a second dose of vaccine among previously uninfected persons. A single dose of vaccine after infection reinforced protection against reinfection.

SARS-CoV-2に過去に感染したことのある人（ワクチン接種の有無、感染前後の1回接種の有無にかかわらず）では、最後の免疫付与イベントから時間が経つにつれて再感染に対する防御力が低下したが、この防御力は、未感染者における2回目のワクチン接種から同じ時間が経過した後に付与されたものよりも高かった。感染後にワクチンを1回接種することで、再感染に対する防御が強化された。

Although a decline in protection against severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection after two doses of BNT162b2 vaccine (Pfizer–BioNTech) has been observed in several studies,1-3 the level of protection remains unclear, as does the presence or extent of waning of natural immunity. Several studies have shown that 6 or more months after infection, persons still have substantial natural immunity against SARS-CoV-2.4-8 However, one recent study showed that messenger RNA (mRNA)–based vaccines confer a level of protection against hospitalization that is five times as high as that provided by previous infection.9

重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）感染に対する予防効果は、BNT162b2ワクチン（Pfizer-BioNTech）2回接種後に低下することがいくつかの研究で観察されているが、予防効果の程度や自然免疫の減退の有無は依然として不明である。いくつかの研究では、感染後6ヶ月以上経過しても、SARS-CoV-2に対する自然免疫はまだ十分に残っていることが示されています。　しかし、最近の研究では、メッセンジャーRNA（mRNA）ベースのワクチンは、入院に対する保護レベルを、過去の感染によってもたらされる保護レベルの5倍にすることが示されています。

Waning of the humoral response of the immune system is well documented in vaccinated persons and in those who have been infected with SARS-CoV-2.10,11 In addition, studies of seasonal coronaviruses have shown waning of natural immunity and the possibility of reinfection.12,13 It is also unclear how natural immunity interacts with immunity conferred by vaccination. Some laboratory studies have indicated that “hybrid immunity” (i.e., immunity conferred by the combination of previous infection and vaccination) offers greater broad-spectrum protection,14 elicits higher levels of neutralizing antibodies,15 and provides greater protection against infection16 than immunity conferred by vaccination or infection alone. The durability of immunity resulting from SARS-CoV-2 infection and how this immunity compares with that conferred by vaccination are essential questions both at the level of an individual person and at the national level.

免疫系の液性反応の衰えは、ワクチン接種者やSARS-CoV-2感染者においてよく報告されています。また、季節性コロナウイルスの研究では、自然免疫の衰えと再感染の可能性が示されています。また、自然免疫とワクチン接種による免疫との相互作用も不明である。ハイブリッド免疫（過去の感染とワクチン接種の組み合わせによる免疫）は、ワクチン接種または感染のみによる免疫よりも、より広い範囲の防御を提供し、より高いレベルの中和抗体を誘発し、感染に対する防御を提供することが、いくつかの実験室研究で示されています。SARS-CoV-2感染による免疫の持続性、ワクチン接種による免疫との比較は、個人レベルでも国家レベルでも重要な問題である。

In this study, we estimated the incidence of confirmed SARS-CoV-2 infection in the following cohorts: previously infected, unvaccinated persons; previously infected persons who had also received the BNT162b2 vaccine; and vaccinated persons who had not been previously infected. For each cohort, we quantified the association between the time that had passed since infection or vaccination and the rate of confirmed infection. By comparing the rates of infection among these groups, we were able to assess the level of protection afforded by hybrid immunity as compared with that afforded by natural immunity or immunity conferred by vaccination.

本研究では，SARS-CoV-2確定感染の発生率を，ワクチン未接種の既感染者，BNT162b2ワクチンを接種したワクチン接種，未感染のワクチン接種者というコホートで推定しました．各コホートについて、感染またはワクチン接種からの経過時間と確定感染率との関連を定量化した。これらのグループの感染率を比較することで、自然免疫やワクチン接種による免疫と比較して、ハイブリッド免疫による防御のレベルを評価することができた。

橋本註：

3つのグループに分けた

1) previously infected, unvaccinated persons　ワクチン未接種の既感染者

2) previously infected persons who had also received the BNT162b2 vaccine

　BNT162b2ワクチンを接種した既感染者

3) vaccinated persons who had not been previously infected

　未感染のワクチン接種者

Methods

STUDY POPULATION

Our analysis, which was based on data from the national database of the Israeli Ministry of Health, focused on infections that were confirmed during the study period, from August 1 to September 30, 2021. During this period, Israel was in the midst of a fourth pandemic wave that was dominated by the B.1.617.2 (delta) variant.17 Israel had already conducted a campaign offering two doses of the BNT162b2 vaccine and had initiated a campaign offering third and fourth booster doses (see the Supplementary Methods 1 section in the Supplementary Appendix, available with the full text of this article at NEJM.org). In addition, beginning in March 2021, unvaccinated persons who had recovered from coronavirus disease 2019 (Covid-19) at least 3 months previously were eligible to receive a single dose of BNT162b2 vaccine.

研究対象者

イスラエル保健省の全国データベースのデータに基づく我々の分析は、2021年8月1日から9月30日までの研究期間中に確認された感染に焦点を当てたものである。この期間、イスラエルはB.1.617.2（デルタ）変異体によって支配された第4次パンデミック波の真っ只中にあった17。イスラエルはすでにBNT162b2ワクチンを2回接種するキャンペーンを行い、第3および第4ブースター投与を行うキャンペーンを開始していた（NEJM.jpでこの論文の全文とともに入手できる補足的付録の「補説1の項参照）。また、2021年3月より、コロナウイルス感染症2019（Covid-19）から3カ月以上前に回復したワクチン未接種者が、BNT162b2ワクチンの単回接種を受けることができるようになりました。

In this study, reinfection with SARS-CoV-2 was defined as a positive polymerase-chain-reaction (PCR) test in a person who had had a positive test of a sample obtained at least 90 days before the study day.¹⁸The definition of severe Covid-19 was consistent with that of the National Institutes of Health¹⁹ — that is, a resting respiratory rate of more than 30 breaths per minute, an oxygen saturation of less than 94% while the person was breathing ambient air, or a ratio of partial pressure of arterial oxygen to fraction of inspired oxygen of less than 300. The Israeli Ministry of Health database includes, for all residents who have received a Covid-19 vaccine, been tested for Covid-19, or been previously infected with SARS-CoV-2, basic demographic information such as sex, age, place of residence, and population sector, as well as full records of vaccinations and confirmed infections.

この研究では、SARS-CoV-2への再感染は、試験日の少なくとも90日前に得られたサンプルのポリメラーゼ連鎖反応（PCR）検査が陽性であった人と定義した18。重症Covid-19の定義は、National Institutes of Health19の定義（すなわち、安静時呼吸数が30呼吸／分以上、周囲空気を吸っているときの酸素飽和度が94%未満、動脈酸素分圧と吸入酸素分数の比が300未満）と一致していた。イスラエル保健省のデータベースには、Covid-19ワクチンの接種、Covid-19の検査、またはSARS-CoV-2に過去に感染したすべての住民について、性別、年齢、居住地、人口部門などの基本的な人口統計情報と、ワクチン接種および確認済みの感染の全記録が含まれています。

Using these data at the individual resident level, we studied confirmed infections among persons 16 years of age or older who had tested positive for SARS-CoV-2 infection before July 1, 2021, or who had received at least two doses of BNT162b2 vaccine at least 7 days before the end of the study period. We excluded from the analysis the following persons: those whose data did not include information on age or sex; those who had tested positive for SARS-CoV-2 between July 1 and July 31, 2021; those who had recovered from a PCR-confirmed SARS-CoV-2 infection and then received more than one dose of BNT162b2 vaccine (a small group with limited follow-up data); those who had received more than one dose of BNT162b2 vaccine and then recovered from a PCR-confirmed SARS-CoV-2 infection (a small group); those who had spent the entire study period abroad; and those who had received a vaccine other than BNT162b2 before August 1, 2021 (Figure 1).

これらのデータを住民個人レベルで使用し、2021年7月1日以前にSARS-CoV-2感染検査で陽性となった16歳以上の人、または調査期間終了の7日前までにBNT162b2ワクチンを2回以上接種した人の感染確認について調査した。以下の者を解析から除外した：年齢や性別に関する情報がデータに含まれていない人、2021年7月1日から7月31日の間にSARS-CoV-2が陽性となった人、PCRで確認されたSARS-CoV-2感染から回復し、BNT162b2ワクチンを複数回受けた人（フォローアップデータが限られている小規模グループ）； BNT162b2ワクチンを1回以上接種した後、PCRで確認されたSARS-CoV-2感染から回復した人（少数グループ）、研究期間のすべてを海外で過ごした人、2021年8月1日以前にBNT162b2以外のワクチンを接種した人（図1）。

STUDY DESIGN AND OVERSIGHT

We compared the incidences of confirmed infection over the study period among cohorts of persons with various histories of immunity-conferring events (i.e., infection or vaccination). The recovered, unvaccinated cohort involved persons who had had a confirmed infection 90 or more days before the study day. There were two “hybrid” cohorts (i.e., cohorts with participants who had both natural immunity and immunity from vaccination); the recovered, one-dose cohort consisted of persons who had recovered from Covid-19 and had later received a single dose of vaccine at least 7 days before the study day, and the one-dose, recovered cohort involved those who had received a single dose of vaccine, followed by a confirmed infection at least 90 days before the study day. The two-dose cohort was composed of persons who had not been infected before the beginning of the study and who had received the second dose of vaccine at least 7 days before the study day, and the three-dose cohort was composed of those who had not been infected before the start of the study and who had received the third (booster) dose of vaccine at least 12 days before the study day.

研究計画および監督

免疫力を高める出来事（感染またはワクチン接種）の既往がある人のコホートにおいて、調査期間中の確定感染の発生率を比較した。回復したワクチン未接種のコホートは、調査日の90日以上前に感染が確認された人を対象としたものである。回復した1回接種コホートは、Covid-19から回復し、その後試験日の7日以上前にワクチンを1回接種した人からなり、1回接種の回復コホートは、ワクチンを1回接種した後、試験日の90日以上前に感染が確認された人であった。2回接種コホートは、試験開始前に感染しておらず、試験日の7日前までに2回目のワクチンを接種した人、3回接種コホートは、試験開始前に感染しておらず、試験日の12日前までに3回目（ブースター）のワクチンを接種した人から構成されています。

These cohorts were divided into subcohorts according to the time that had elapsed since the last immunity-conferring event. We used 2 months as the basic time interval to define the subcohorts, but we combined months 12 to 18 for the recovered, unvaccinated cohort and omitted the period of 8 to less than 10 months for the vaccinated and hybrid cohorts because of the small number of persons in those cohorts.

これらのコホートは、最後に免疫を獲得したイベントからの経過時間によってサブコホートに分けられた。サブコホートを定義する基本的な時間間隔として2ヶ月を使用したが、回復したワクチン未接種のコホートでは12ヶ月から18ヶ月を組み合わせ、ワクチン接種者とハイブリッドコホートでは人数が少ないため8ヶ月から10ヶ月未満の期間を省略した。

A person could contribute follow-up days to different subcohorts and could also move from one cohort to another according to the following rules. A person who had recovered from Covid-19 and who received a first dose of BNT162b2 vaccine during the study period exited the recovered, unvaccinated cohort on the day of vaccination and entered the recovered, one-dose cohort 7 days later. A person who had recovered from Covid-19 and who had received a first vaccine dose but then received a second dose during the study period exited the recovered, one-dose cohort at the time of the second vaccination. A person in the two-dose cohort who received a third (booster) dose during the study period exited the two-dose cohort on the day of the booster dose and entered the three-dose cohort 12 days later.20 A person with a positive test for SARS-CoV-2 infection between May 1 and June 30, 2021, and who also received a single dose of BNT162b2 vaccine entered either the recovered, one-dose cohort or the one-dose, recovered cohort (according to whether or not confirmed infection predated vaccination) 90 days after the positive test. A person who received a vaccine other than BNT162b2 exited the study on the day of that vaccination.

一人の人が異なるサブコホートにフォローアップ日数を貢献することができ、また、以下の規則に従って、あるコホートから別のコホートへ移動することができた。Covid-19から回復し、試験期間中にBNT162b2ワクチンの初回投与を受けた人は、ワクチン接種日に回復した未接種コホートから抜け出し、7日後に回復した1回投与コホートに入りました。Covid-19から回復し、1回目のワクチン接種を受けた後、試験期間中に2回目のワクチン接種を受けた者は、2回目のワクチン接種時に回復した1回接種コホートから抜けた。2回接種コホートの人が試験期間中に3回目（ブースター）を接種した場合、ブースター接種の日に2回接種コホートから抜け出し、12日後に3回接種コホートに入る20。2021年5月1日から6月30日の間にSARS-CoV-2感染の陽性反応があり、かつBNT162b2ワクチンを1回接種した人は、陽性反応から90日後に回復1回接種コホートまたは1回接種回復コホート（確定感染の予防接種前か否かによる）のいずれかに入りました。BNT162b2以外のワクチンを接種した人は、そのワクチン接種の日に試験から退出した。

Studies often compare infection rates among recovered or vaccinated persons with those among unvaccinated persons who have not been previously infected. However, owing to the high vaccination rate in Israel, the latter cohort is small and not representative of the overall population. Furthermore, the Israeli Ministry of Health database does not include complete information about such persons. Therefore, we did not include unvaccinated, previously uninfected persons in our analysis.

研究では、回復者やワクチン接種者の感染率と、ワクチン未接種の未感染者の感染率を比較することが多い。しかし、イスラエルではワクチン接種率が高いため、後者のコホートは小さく、全人口を代表するものではありません。さらに、イスラエル保健省のデータベースには、このような人々に関する完全な情報が含まれていない。したがって、ワクチン接種を受けていない未感染者は分析に含めなかった。

The study was approved by the institutional review board at the Sheba Medical Center. The Israeli Ministry of Health and Pfizer have a data-sharing agreement, but only the final results of this study were shared.

本試験は、シェバ・メディカル・センターの施設審査委員会により承認されました。イスラエル保健省とファイザーはデータ共有契約を結んでいますが、本試験の最終結果のみが共有されました。

Results

STUDY POPULATION AND DESCRIPTIVE STATISTICS

Our analysis was based on more than 5.7 million persons who contributed days in the five main cohorts (Figure 1). Figure 2 shows the dynamic inclusion of persons in the cohorts over time. Table 1 shows the number of events (confirmed SARS-CoV-2 infections and cases of severe Covid-19) according to the cohorts and demographic characteristics of the persons as well as the distribution of person-days at risk according to sex, age group, and population sector in the five cohorts. The sex distribution was similar in the five cohorts, with only slightly more person-days at risk for women than for men. There were clear differences among the cohorts in the distribution of the other covariates. Although persons who were 60 years of age or older contributed 53.4% of the person-days at risk in the three-dose cohort, persons of this age contributed only 8.3% of the person-days at risk in the recovered, unvaccinated cohort, 13.8% of the person-days at risk in the recovered, one-dose cohort, 14.3% of the person-days at risk in the one-dose, recovered cohort, and 12.6% of the person-days at risk in the two-dose cohort. The distributions of person-days at risk according to population sector also differed among the cohorts because the Arab and ultra-Orthodox Jewish groups have had a higher incidence of infection during the Covid-19 pandemic, resulting in higher percentages of these groups in the cohorts of recovered persons than in the cohorts of persons who were not previously infected. Figure S4 in the Supplementary Appendix shows the distribution of time between infection and vaccination in the hybrid cohorts.

研究対象および記述統計

今回の分析では、主要な5つのコホートにおいて、日数を投稿した570万人以上の人物を対象としています（図1）。図2は、時間経過に伴うコホートへの人物の動的な組み入れを示す。表1は、5つのコホートにおける、性別、年齢層、人口部門別のイベント数（SARS-CoV-2感染と重症Covid-19の確定例）、人口統計的特徴、および危険日数の分布を示しています。性差は5つのコホートでほぼ同じであり、女性の危険日数は男性の危険日数よりわずかに多いだけであった。他の共変量の分布には、コホート間で明確な違いがあった。3回投与コホートでは60歳以上の人が53.4％を占めたが、回復したワクチン未接種コホートでは8.3％、回復した1回投与コホートでは13.8％、1回投与回復コホートでは14.3％、2回投与コホートでは12.6％に過ぎなかった。人口部門による危険日数の分布もコホート間で異なっており、これはアラブ系と超正統派ユダヤ人のグループはCovid-19のパンデミック時に感染率が高かったため、回復者のコホートではこれらのグループの割合が未感染者のコホートより高くなったためです。補足資料の図S4は、ハイブリッドコホートにおける感染からワクチン接種までの時間の分布を示したものです。

Tables S1 through S4 provide a more detailed tabulation of the data, with each cohort divided into subcohorts according to the time that had elapsed since infection or vaccination. As expected, the differences in the distributions of covariates among the subcohorts within each cohort were smaller than those among the cohorts. The most prominent differences among subcohorts related to the tendency of older persons to receive vaccination earlier, according to the Israeli vaccination prioritization schedule. The numbers of person-days at risk in the subcohorts of persons who had recovered from Covid-19, regardless of whether they were vaccinated, were much smaller than those in the two-dose and three-dose subcohorts. The numbers of cases of severe Covid-19 among persons in each of the subcohorts of the recovered, unvaccinated cohort and in each of the subcohorts of the two hybrid cohorts were small (<10), so reliable quantification of the levels of protection against severe disease in each of these three cohorts was precluded. We therefore focused on comparing the incidences of confirmed infection among the subcohorts.

表S1〜表S4は、各コホートを感染またはワクチン接種からの経過時間によってサブコホートに分け、より詳細なデータの集計を行ったものである。予想通り、各コホート内のサブコホート間の共変量の分布の差は、コホート間の差よりも小さかった。サブコホート間の最も顕著な違いは、イスラエルのワクチン接種優先順位決定スケジュールに従って、高齢者がより早くワクチン接種を受ける傾向に関するものであった。ワクチン接種の有無にかかわらず，Covid-19から回復した人のサブコホートにおけるリスク人日数は，2回接種および3回接種のサブコホートと比較して非常に少なかった．回復したワクチン未接種コホートの各サブコホートおよび2つのハイブリッドコホートの各サブコホートにおける重症Covid-19の症例数は少なかった（<10）ため、これら3つのコホートそれぞれにおける重症化に対する防御レベルの信頼できる定量化は不可能であった。そこで、サブコホートの間で感染が確認された発生率を比較することに焦点を当てた。

Figure 2. Dynamic Inclusion of Persons in the Study Cohorts.

The numbers of persons in the cohorts increased and decreased as persons joined and exited the cohorts. In the study period, the area under the curves represents the number of person-days at risk in each cohort.

図2. 研究コホートへの人物の動的な組み込み。

コホート内の人数は、コホートへの参加と離脱によって増減している。調査期間中、曲線下の面積は各コホートのリスク人日数を表している。

Table 1. Demographic and Clinical Characteristics of the Study Cohorts.

表1. 研究コホートの人口統計学的および臨床的特徴。

* In the analysis of confirmed severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infections and cases of severe coronavirus disease 2019 (Covid-19), percentages of person-days at risk are shown instead of numbers of persons, since persons could move among the study cohorts. Data were calculated for the study period from August 1 to September 30, 2021. Percentages may not sum to 100 because of rounding.

確定した重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）感染症および重症コロナウイルス疾患2019（Covid-19）の症例の分析では、研究コホート間で人が移動する可能性があるので、人数の代わりにリスク人日の割合を示しています。データは、2021年8月1日から9月30日までの研究期間について計算されました。四捨五入のため、パーセンテージの合計が100にならない場合があります。

† The total number of person-days at risk in the recovered, unvaccinated cohort (i.e., persons who had had a confirmed SARS-CoV-2 infection ≥90 days before the study day) was 17,880,995.

回復したワクチン未接種のコホート（すなわち、調査日の90日以上前にSARS-CoV-2感染が確認された人）におけるリスク人日の総数は17,880,995日であった。

‡ The total number of person-days at risk in the three-dose cohort (i.e., persons who had not been infected before the start of the study and who had received the third [booster] dose of vaccine ≥12 days before the study day) was 80,428,946.

3回接種コホート（試験開始前に感染しておらず、試験日の12日以上前に3回目の［ブースター］ワクチンを接種した者）におけるリスク人日の合計は80,428,946人日であった。

§ The total number of person-days at risk in the two-dose cohort (i.e., persons who had not been infected before the start of the study and who had received the second dose of vaccine ≥7 days before the study day) was 184,214,308.

2回接種コホート（試験開始前に感染しておらず、試験日の7日以上前に2回目のワクチンを接種した人）におけるリスク人日の合計は、184,214,308人日でした。

¶ The total number of person-days at risk in the recovered, one-dose cohort (i.e., persons who had recovered from Covid-19 and who had received a single dose of vaccine ≥7 days before the study day) was 9,670,155.

回復した1回接種コホート（すなわち、Covid-19から回復し、調査日の7日以上前にワクチンを1回接種した人）のリスク人日数は、9,670,155人であった。

‖ The total number of person-days at risk in the one-dose, recovered cohort (i.e., persons who had received a single dose of vaccine, followed by a confirmed infection ≥90 days before the study day) was 1,375,969.

1回接種で回復したコホート（すなわち、1回ワクチンを接種した後、調査日の90日以上前に感染が確認された人）におけるリスク人日数は、1,375,969人であった。

WANING IMMUNITY AGAINST REINFECTION　再感染に対する免疫の減衰

Table 2 and Figure 3 summarize the results of the Poisson regression analysis and show the estimated numbers of confirmed infections per 100,000 person-days at risk in each subcohort, with adjustment for age, sex, population sector, calendar week, and risk of exposure. Table 2 also provides two sets of rate ratios for each subcohort — one rate ratio that is relative to the reference subcohort of previously uninfected persons who had been vaccinated within the previous 2 months, and one rate ratio that is relative to the subcohort with the most recent immunity-conferring event within the cohort. The complete set of parameter estimates of the regression model is provided in Table S7. The adjusted incidence rates within age groups (16 to 39 years, 40 to 59 years, and ≥60 years) are provided in Table S8 and Figure S1. Figure S2 shows plots of the Pearson residuals indicating an overall satisfactory fit of the model to the data, with somewhat poorer fit in the cohorts vaccinated with two and three doses. Figure S3 shows the rates when the subcohorts were defined according to 1-month periods.

表2および図3は、ポアソン回帰分析の結果をまとめたもので、年齢、性別、人口部門、暦週、暴露リスクを調整した上で、各サブコホートにおけるリスク10万人日あたりの確定感染者数の推定値を示しています。

　表2はまた、各サブコホートについて、過去2ヶ月以内にワクチン接種を受けた未感染者の基準サブコホートに対する比率と、コホート内で最も新しい免疫付与イベントを持つサブコホートに対する比率の2つの比率のセットを示しています。

　回帰モデルのパラメータ推定値の完全なセットは、表S7に示されている。年齢群（16〜39歳、40〜59歳、≧60歳）内の調整済み発生率は、表S8および図S1に示されている。図S2はピアソン残差のプロットで、全体的にモデルのデータへの適合が良好であることを示しているが、2回および3回接種したコホートでは適合がやや不良であった。図S3は、サブコホートを1ヶ月の期間に従って定義した場合の率を示している。

Table 2. Results of the Poisson Regression Analysis of Confirmed SARS-CoV-2 Infections.

表2. 確認されたSARS-CoV-2感染者のポアソン回帰分析の結果。

* Subcohorts are listed according to the time since the last immunity-conferring event (recovery or vaccination). For each subcohort, the estimated covariate-adjusted (to the Israeli population during the study period) confirmed infection rates per 100,000 person-days at risk are shown, as well as two rate ratios: the rate ratio of confirmed infections between persons who had received a second dose of vaccine within the previous 2 months and who had not been previously infected relative to each of the other subcohorts, and the within-cohort rate ratio of the subcohort with the most recent immunity-conferring event relative to each of the other subcohorts (e.g., within the recovered, unvaccinated cohort, the subcohort of persons who had recovered 4 to less than 6 months previously was compared with the other subcohorts). The 95% confidence intervals (CIs) were not adjusted for multiplicity. In the recovered, unvaccinated cohort, the subcohort of persons who had recovered more than 12 months previously included those who had recovered during the period from 12 to 18 months.

サブコホートは、最後の免疫付与イベント（回復またはワクチン接種）からの経過時間に従ってリスト化されている。各サブコホートについて、推定共変量調整された（研究期間中のイスラエル人口に）リスク100,000人日あたりの確定感染率、ならびに2つの率比が示されている：過去2ヶ月以内に2回目のワクチン投与を受けた者で、以前に感染しなかった者の間の確定感染率比を他のサブコホートのそれぞれに対して、および最も最近の免疫強化イベントを有するサブコホートのコホート内率比を他のサブコホートのそれぞれに対して（e． g., 回復したワクチン未接種のコホートにおいて、4ヶ月前から6ヶ月未満前に回復した人のサブコホートは、他のサブコホートと比較された）。95％信頼区間（CI）は多重性で調整されていない。回復したワクチン未接種のコホートにおいて、12ヶ月以上前に回復した人のサブコホートは、12ヶ月から18ヶ月の間に回復した人を含んでいた。

† The rate was adjusted for age, sex, population sector, calendar week, and risk of exposure.

年齢、性別、人口部門、暦週、被ばくリスクで調整した。

Figure 3. Estimated Covariate-Adjusted Rates of Confirmed Infections per 100,000 Person-Days at Risk.

図3. リスク10万人日あたりの共変量調整済み確定感染率の推定値。

Data were obtained from the Poisson regression analysis for the study period, stratified according to subcohorts. Confidence intervals are not adjusted for multiplicity. The error bars denote 95% confidence intervals.

データは、サブコホートに従って層別化した研究期間のポアソン回帰分析から得られたものである。信頼区間は多重性で調整されていない。エラーバーは95％信頼区間を示す。

We found evidence of waning immunity in all cohorts (Figure 3), with a steady decrease in protection over time. The adjusted rate of confirmed infections among recovered, unvaccinated persons 4 to less than 6 months after infection was 10.5 per 100,000 person-days at risk (95% confidence interval [CI], 8.8 to 12.4); this rate increased to 30.2 (95% CI, 28.5 to 32.0) among persons in this cohort 12 months or more after infection. In the two-dose cohort, the rate was 21.1 (95% CI, 20.0 to 22.4) among persons vaccinated within the previous 2 months, and this rate increased to 88.9 (95% CI, 88.2 to 89.5) among those vaccinated 6 to less than 8 months previously; in the recovered, one-dose cohort with the same times since vaccination, the rates were 3.7 (95% CI, 3.1 to 4.5) and 11.6 (95% CI, 10.0 to 13.5), respectively.

すべてのコホートにおいて、免疫力が低下している証拠が見つかり（図3）、時間の経過とともに防御力が着実に低下していることがわかりました。感染後4カ月から6カ月未満のワクチン未接種の回復者における確定感染率の調整値は、リスク10万人日あたり10.5（95％信頼区間［CI］、8.8～12.4）であり、この率は感染後12カ月以上のこのコホート内の人では30.2（95％CI、28.5～32.0）に増加しました。2回接種コホートでは，過去2カ月以内に接種した人で21.1（95％CI，20.0～22.4），6～8カ月前に接種した人で88.9（95％CI，88.2～89.5）に上昇し，接種後の期間が同じである回収1回接種コホートでは，それぞれ3.7（95％CI, 3.1～4.5），11.6（95％ CI, 10.0～13.5）であった．

橋本註：どう読んでも２回目接種者の感染者が多すぎる。尋常でないくらいにですよ。

In the subcohorts of the recovered, unvaccinated cohort, the adjusted rates of confirmed infection were similar to those of the recovered, one-dose and one-dose, recovered subcohorts when the time elapsed since the last immunity-conferring event (either infection or vaccination) was the same (Figure 3). For example, at 4 to less than 6 months since the last immunity-conferring event, the rates per 100,000 person-days at risk were 10.5 (95% CI, 8.8 to 12.4) in the recovered, unvaccinated cohort, 10.3 (95% CI, 9.4 to 11.4) in the recovered, one-dose cohort, and 10.6 (95% CI, 7.6 to 15.0) in the one-dose, recovered cohort. At 6 to less than 8 months, the rates were 14.0 (95% CI, 13.3 to 14.8), 11.6 (95% CI, 10.0 to 13.5), and 16.2 (95% CI, 14.0 to 18.5), respectively. These rates were lower than those in the two-dose cohort 4 to less than 6 months after vaccination (69.4; 95% CI, 68.7 to 69.9) and 6 to less than 8 months after vaccination (88.9; 95% CI, 88.2 to 89.5). However, the protection conferred by two doses of vaccine was restored with the administration of a third dose; our study showed a rate of 8.2 (95% CI, 8.0 to 8.4) less than 2 months after booster vaccination (Table 2).

回復したワクチン未接種コホートのサブコホートでは、最後の免疫付与イベント（感染またはワクチン接種）から経過した時間が同じ場合、感染確定率の調整値は、回復した1回接種のサブコホートおよび1回接種の回復したサブコホートのそれと同様であった（図3）。例えば、最後の免疫付与イベントから4ヶ月から6ヶ月未満では、リスク10万人日あたりの割合は、回復したワクチン未接種コホートで10.5（95% CI, 8.8～12.4 ）、回復した1回投与コホートで10.3（95% CI, 9.4～11.4 ）、1回投与回復コホートで10.6（95% CI, 7.6～15.0 ）となった。6ヶ月から8ヶ月未満では、それぞれ14.0（95% CI, 13.3 to 14.8）、11.6（95% CI, 10.0 to 13.5）、16.2（95% CI, 14.0 to 18.5 ）であった。これらの割合は、ワクチン接種後4カ月から6カ月未満（69.4、95％CI、68.7～69.9）およびワクチン接種後6カ月から8カ月未満（88.9、95％CI、88.2～89.5）の2剤併用コホートにおける割合よりも低率だった。しかし、2回のワクチン接種によって付与された保護は、3回目のワクチン投与によって回復する。我々の研究では、ブースターワクチン接種後2カ月未満の割合は8.2（95% CI, 8.0～8.4 ）であった（表2）。

The sensitivity analysis for misclassification owing to unreported infections revealed that the rates of confirmed infection in the two-dose and three-dose cohorts as described above may have be underestimated by approximately 10% when the misclassification rate was 50% and by approximately 20% when the misclassification rate was 70%. However, such misclassification did not have a substantial effect on the estimates of waning protection (see the Supplementary Analysis 2 section).

未報告感染による誤分類に関する感度分析の結果、上記の2回投与および3回投与コホートにおける確定感染率は、誤分類率が50％の場合は約10％、70％の場合は約20％過小評価されていた可能性があることがわかった。しかし、このような誤分類は、防御力の低下の推定値に大きな影響を与えなかった（補足解析2の項を参照）。

ANALYSIS OF CASES OF SEVERE COVID-19

The number of cases of severe Covid-19 was small in the cohorts of previously infected persons, with 25 in the recovered, unvaccinated cohort, 13 in the recovered, one-dose cohort, and 1 in the one-dose, recovered cohort. In the two-dose cohort, there were 1372 cases of severe Covid-19, and in the three-dose cohort, there were 178 cases (Table 1). The resulting crude rates of severe disease among persons 60 years of age or older, without consideration of the time since the last immunity-conferring event, were 0.6 per 100,000 person-days at risk in the recovered, unvaccinated cohort, 0.5 in the recovered, one-dose cohort, 0.5 in the one-dose, recovered cohort, 4.6 in the two-dose cohort, and 0.4 in the three-dose cohort.

重症コビド19の症例解析

重症Covid-19の症例数は，回復したワクチン未接種者コホートで25例，回復した1回投与者コホートで13例，1回投与回復者コホートで1例と，既感染者コホートでは少なかった。2回投与コホートでは、重症のCovid-19が1372例、3回投与コホートでは178例であった（表1）。最後に免疫を獲得したイベントからの期間を考慮しない、60歳以上の高齢者の重症化粗率は、リスク10万人日あたり、回復したワクチン未接種コホートで0.6、回復した1回投与コホートで0.5、1回投与・回復コホートで0.5、2回投与コホートで4.6、3回投与コホートで0.4となった。

Discussion

We evaluated the waning level of protection against confirmed infection with SARS-CoV-2 among persons who had recovered from previous infection and among previously uninfected persons who received the BNT162b2 vaccine. We compared protection in these groups with that in persons who had been vaccinated with a single dose and later infected with SARS-CoV-2 and with that in persons who had recovered from SARS-CoV-2 infection and later received a single vaccine dose. Previous studies showed higher protection in previously infected persons with or without an additional vaccine dose than in previously uninfected persons who had received two doses of mRNA vaccines.6,7 Our study quantifies the waning of natural and hybrid immunity at the national level in a real-world setting.

BNT162b2ワクチンを接種した既感染者，未感染者のSARS-CoV-2確定感染に対する防御力の低下について検討した．これらのグループと，単回接種後にSARS-CoV-2に感染した人，SARS-CoV-2感染から回復して単回接種を受けた人の防御力を比較した．これまでの研究では、mRNAワクチンを2回接種した未感染者よりも、追加接種の有無にかかわらず、既感染者の方が高い防御率を示していた。6,7 今回の研究では、国レベルでの自然免疫とハイブリッド免疫の衰退を実環境で定量化した。

Waning immunity was evident in all the cohorts. This pattern of waning immunity was evident across all age groups. The adjusted rates of confirmed infection among the recovered, unvaccinated subcohorts were lower than those among the two-dose subcohorts when the time since the last immunity-conferring event was similar; nevertheless, the protection in the two-dose cohort could be restored by the administration of a booster shot.

In findings that were consistent with those of other studies,6,7,24 after several months, persons with hybrid immunity were better protected against reinfection than uninfected persons who had previously received two doses of vaccine (the two-dose cohort). Furthermore, we found that a single dose of the vaccine administered to a previously infected person or a booster dose administered to an uninfected person who had received two doses of vaccine restored the level of protection to the level in the early months after recovery or vaccination. The timing of vaccination after infection affects the protection.6We did not have enough data to evaluate the level of protection as a function of time between infection and vaccination, while taking the waning effect into account.

免疫力の低下は、すべてのコホートで明らかでした。この免疫力低下のパターンは、すべての年齢層で明らかであった。回復したワクチン未接種のサブコホートの感染確定率の調整値は、最後の免疫付与イベントからの時間が同じであれば、2回接種のサブコホートの感染確定率よりも低かった。

The results reported here are in line with those of a study conducted by an Israeli health maintenance organization.7 That study showed that previously infected persons with or without one vaccine dose have better protection than uninfected persons who have received two doses of vaccine 3 to less than 8 months after the last immunity-conferring event. Our data on hospitalized patients who had severe Covid-19 did not contain enough cases for a definitive analysis but did not appear to support the findings in a recent report9 that suggested that vaccinated persons are more protected than previously infected persons 3 to less than 6 months after an immunity-conferring event.

今回報告された結果は、イスラエルの健康維持団体が実施した研究7と一致している。その研究では、ワクチン1回接種の有無にかかわらず、ワクチン2回接種の既感染者は、最後の免疫付与イベントから3～8カ月未満で未感染者よりも防御力が高いことが示されている。重症のCovid-19を発症した入院患者に関する我々のデータは、確定的な分析に十分な症例を含んでいないが、免疫付与イベントから3ヶ月から6ヶ月未満でワクチン接種者が既感染者よりも保護されるという最近の報告9の知見を支持しないようであった。

橋本註：「重症のCovid-19を発症した入院患者に関する我々のデータは、確定的な分析に十分な症例を含んでいないが、免疫付与イベントから3ヶ月から6ヶ月未満でワクチン接種者が既感染者よりも保護されるという最近の報告9の知見を支持しないようであった。」つまり、重症例でワクチン接種者と非接種者を比べると、3-6ヶ月という短期間で比べても、ワクチン接種者が有利になるということはなかった、ということですね。それでは爆沈、ダメじゃないか

In the recovered, unvaccinated cohort and the hybrid cohorts, the first infections were primarily infections with the original Wuhan-Hu-1 isolate and the B.1.1.7 (alpha) variant.17 If protection provided by previous infection depends on the variant, its effect is confounded with the effect of time since infection. Because a single variant was dominant in Israel during each of the pandemic waves,17 this study cannot disentangle the two effects. Moreover, during the study period, most infections were delta variant infections, and our analysis provides no information regarding protection against newer variants such as B.1.1.529 (omicron).

回復したワクチン未接種のコホートとハイブリッドコホートでは、最初の感染は主にオリジナルのWuhan-Hu-1分離株とB.1.1.7（アルファ）変種への感染であった17。以前の感染による防御が変種に依存する場合、その効果は感染からの時間の影響と混同されることになる。イスラエルでは、パンデミックの各波の間、単一の変種が優勢であったため17、本研究では、この2つの効果を分離することはできない。さらに、調査期間中、ほとんどの感染はデルタ変種感染であり、今回の分析では、B.1.1.529（omicron）のような新しい変種に対する防御に関する情報は得られない。

This was an observational study in which persons elected to receive a vaccine at different times, and there was no control for the probable differences in health care–seeking or risk-averse behavior of individual persons. Although the regression approach corrects for confounders for which data are available, including data on exposure risk, the possibility of residual bias remains. The residuals analysis revealed an overall reasonable fit, with a few large residuals in the cohorts vaccinated with two or three doses. These cohorts had large sample sizes, leading to substantial sensitivity to even a modest lack of fit.

これは観察研究であり、異なる時期にワクチン接種を選択した人たちであり、医療を求める行動やリスク回避行動の個人差の可能性をコントロールすることはできなかった。回帰法では、曝露リスクに関するデータを含む、データが入手可能な交絡因子を補正しているが、残留バイアスの可能性は残っている。残差分析では、全体的に妥当な適合が見られたが、2回または3回接種したコホートでは大きな残差がわずかに見られた。これらのコホートはサンプルサイズが大きかったため、わずかな適合性の欠如に対してもかなりの感度を示すことになった。

Our results pertained to the rate of confirmed infection, so they were sensitive to detection bias due to different tendencies to perform PCR testing in the study cohorts. During the study period, the same official PCR testing policy applied to both previously infected persons and those who had received two doses of vaccine — namely, mandatory PCR testing on contact with an infected person. Although differences in testing rates among cohorts and among subcohorts within specified cohorts were observed, their overall magnitude was relatively small. The rate of PCR testing was typically lower in the recovered, unvaccinated cohort than in the other cohorts, so the level of protection in this cohort as compared with that in the two-dose cohort may have been overestimated. The data regarding severe disease were not affected by this bias.

我々の結果は確定感染率に関わるものであり、研究コホートにおけるPCR検査の実施傾向の違いによる検出バイアスに敏感である。研究期間中、既感染者にも2回のワクチン接種を受けた者にも、同じ公式のPCR検査方針が適用された。すなわち、感染者との接触時にPCR検査を行うことが義務付けられた。コホート間およびコホート内のサブコホート間で検査率に差が見られたが、その全体的な大きさは比較的小さかった。PCR検査の実施率は、通常、回復したワクチン未接種のコホートでは他のコホートよりも低かったため、2回接種のコホートと比較して、このコホートの予防レベルが過大評価された可能性がある。重症化に関するデータは、このバイアスの影響を受けていない。

Another source of potential bias was cohort misclassification. To be classified as a recovered person in our study, a PCR test must have been performed and found to have been positive. However, not all infected persons had received a diagnosis,25 and some of these persons had been vaccinated. Thus, some of the persons who were classified as being in the two-dose cohort or the three-dose cohort should have been considered to have had hybrid immunity. Under simple assumptions about the misclassification mechanism, we found that misclassification may have led to a 10% or even a 20% underestimation of the infection rate among vaccinated, uninfected persons, depending on the misclassification rate. Although the magnitude of the bias depends on our assumptions, the bias toward underestimation of the infection rate among vaccinated, uninfected persons is real if those who had recovered from Covid-19 and had been misclassified as belonging to the vaccinated cohorts were more protected from reinfection than their uninfected counterparts.

潜在的なバイアスのもう一つの原因は、コホートの誤分類である。本研究で回復者に分類されるには、PCR検査が実施され、陽性であることが確認されている必要がある。しかし、すべての感染者が診断を受けていたわけではなく、25、これらの人の中にはワクチン接種を受けていた人もいた。したがって、2回接種コホートまたは3回接種コホートに分類された人の中には、ハイブリッド免疫を持っていると考えるべき人がいた。誤分類のメカニズムに関する単純な仮定のもとでは、誤分類によって、ワクチン接種者、未感染者の感染率が、誤分類率に応じて10％、あるいは20％過小評価された可能性があることがわかった。バイアスの大きさは仮定に依存するが，Covid-19から回復し，ワクチン接種者コホートに属すると誤分類された人々が，非感染者コホートよりも再感染から守られていた場合，ワクチン接種者，非感染者の感染率の過小評価へのバイアスは現実的である．

An understanding of the rates of waning immunity after immunity-conferring events is important for policy making regarding the need for and the timing of additional vaccine doses. We found that protection against the delta variant waned over time in both vaccinated and previously infected persons and that an additional vaccine dose restored protection.

免疫付与イベント後の免疫低下率を理解することは、ワクチン追加接種の必要性や時期に関する政策決定に重要である。我々は、ワクチン接種者と既感染者の両方において、デルタ変異体に対する防御力が時間とともに低下すること、およびワクチン追加投与により防御力が回復することを見いだした。

Disclosure forms provided by the authors are available with the full text of this article at NEJM.org.

Drs. Goldberg and Mandel and Drs. Huppert and Milo contributed equally to this article.

This article was published on May 25, 2022, at NEJM.org.

We thank Ofra Amir for productive feedback on an earlier version of the manuscript.

Author Affiliations

From the Faculty of Industrial Engineering and Management, Technion–Israel Institute of Technology, Haifa (Y.G.), the Department of Statistics and Data Science, Hebrew University of Jerusalem (M.M.), and the Israeli Ministry of Health (O.B., N.A., S.A.-P.), Jerusalem, the Department of Plant and Environmental Sciences, Weizmann Institute of Science, Rehovot (Y.M.B.-O., R.M.), the Biostatistics and Biomathematics Unit, Gertner Institute for Epidemiology and Health Policy Research, Sheba Medical Center, Ramat Gan (L.S.F., A.H.), and the Sackler Faculty of Medicine, Tel Aviv University, Tel Aviv (A.H.) — all in Israel.

Dr. Goldberg can be contacted at yairgo@technion.ac.il or at the Faculty of Industrial Engineering and Management, Technion–Israel Institute of Technology, Haifa 3200003, Israel.